Abstract Recently, several studies on the Uruguayan population have shown that it is formed by unequal contributions from Europeans, Africans, Native Americans, and others. The native component is larger when maternal contribution is analyzed, but its ethnic/geographic origin remains unclear, as it is also unclear how and when these groups arrived. To contribute to the knowledge about prehistoric and historic peopling of the territory and its relations with other populations, 32 complete mitochondrial genomes (mitogenomes) were obtained by next generation sequencing. They belong to present inhabitants of the country, whose hypervariable regions were previously analyzed and whose identified haplogroups belonged to one of the four main haplogroups of Native American origin. Seven new subhaplogroups (A2be, A2bf, B2an, C1d1h, C1b30, C1b31 and D1x) were determined, another was redenominated (C1d1d - present C1d1g), and the criteria to assign B2b6 and D1g5 were reviewed. The age of the new subhaplogroups was estimated between 4.554 and 11.985 years, while the age of C1d1g was estimated in 20.736 years. Some sequences could be related to different ethnic groups, or to several geographic regions such as Amazonia, Chaco, Pampa or Andes. The new subhaplogroup assignations, together with their geographic distribution and chronology, are discussed in relation to the general panorama of South America.

Resumen Recientemente, diversos estudios sobre la población uruguaya han demostrado que está conformada por desiguales aportes de europeos, africanos y pueblos originarios, entre otros. El aporte indígena es mayor cuando se analiza la contribución por línea materna, aunque su origen étnico/geográfico no es claro, ni tampoco cuándo ni cómo llegaron los distintos grupos. Para aportar al conocimiento del poblamiento prehistórico e histórico del territorio y sus relaciones con otras poblaciones se analizan, por secuenciación masiva, 32 genomas mitocondriales completos (mitogenomas) de habitantes actuales del país, identificados previamente por sus regiones hipervariables como correspondientes a los cuatro haplogrupos principales de origen americano. Se determinaron siete nuevos subhaplogrupos (A2be, A2bf, B2an, C1d1h, C1b30, C1b31 y D1x), otro se redenominó (C1d1d - actual C1d1g) y se plantea la revisión de los criterios de asignación de B2b6 y D1g5. Se estimó la antigüedad de los subhaplogrupos nuevos, que varía entre 4554 y 11985 años, con la excepción de C1d1g, cuya edad fue estimada en 20736 años. Algunas secuencias pudieron ser vinculadas a distintos grupos étnicos o a diversas regiones geográficas, como Amazonia, Chaco, Pampa, o Andes. Se discuten las nuevas asignaciones de subhaplogrupos y las de algunos previamente definidos, así como su distribución geográfica y antigüedad, con relación al panorama general de América del Sur.

ABSTRACT Several genetic studies have demonstrated that Uruguayan peoples are a trihybrid population, deriving from European/Mediterranean, Native American, and African ancestries that vary by region within the country. Studies on ancestries and origins that focus on Montevideo, the capital of Uruguay, are scarce and may differ from a general country-wide sample. We investigated the genetic origin of the population of Montevideo using a sample derived from a previously published study, in which we examined different factors that could influence ancestry estimations. The sample consisted of 269 women (cases and controls from a breast cancer research study). Haplogroups and hypervariable regions of the mitochondrial DNA, as well as nuclear ancestry informative markers, were analyzed. Differences in ancestral contributions were found when analyzing women attending public hospitals compared to those attending private clinics, with significant differences between Native American and European/Mediterranean contributions. After adjusting for health care system, we estimated the following contributions for the overall population of Montevideo: 24.6 % Native American, 67.7 % European, and 7.7 % African for maternal inheritance, and 11.1 % Native American, 81.4 % European, and 7.5 % African for biparental inheritance. We focused in particular on Native American and African contributions, and the results were discussed considering other sources of evidence. Due to the differences found between subsamples, caution is advised about sampling strategies and reference values to be used in further population studies.

RESUMEN Diversos estudios genéticos han demostrado que la población uruguaya es trihíbrida, formada por europeo/mediterráneos, indígenas y africanos, cuyo aporte varía en distintas regiones del país. Pese a que Montevideo es la capital de la República, hay escasos estudios sobre los orígenes de su población, que pueden diferir de otras regiones. En este trabajo se propone indagar sobre estos orígenes a partir de información genética en una muestra derivada de una previamente publicada, profundizando en algunas características para determinar su posible influencia en la estimación de la ancestría. Se consideró una muestra de 269 mujeres (casos y controles de un estudio de cáncer de mama) en quienes se analizaron haplogrupos y secuencias de las regiones hipervariables del ADN mitocondrial (ADNmt) y marcadores individuales de ancestría (AIMs) del ADN nuclear. Se observó que había diferencias en los porcentajes de ancestría cuando se analizaban separadamente las personas que se atendían en el sistema público de salud en relación a las que lo hacían en el sistema mutual, con diferencias significativas para el aporte indígena y el europeo/mediterráneo. Luego de corregidos los valores por lugar de atención de salud, se estimaron los siguientes aportes: 24.6% indígena, 67,7% europeo/mediterráneo y 7,7% africano para herencia materna, y de 11,1% indígena, 81,4% europeo/mediterráneo, y 7,5% africano para la herencia biparental. Se analizaron particularmente los aportes indígena y africano y se discutieron los resultados con relación a otros estudios. Debido a las diferencias encontradas relacionadas con la heterogeneidad de la población montevideana, se alerta sobre el muestreo y valores de referencia para estudios poblacionales futuros.

Abstract Genome-wide association studies focused on searching genes responsible for several diseases. Admixture mapping studies proposed a more efficient alternative capable of detecting polymorphisms contributing with a small effect on the disease risk. This method focuses on the higher values of linkage disequilibrium in admixed populations. To test this, we analyzed 10 genomic regions previously defined as related with colorectal cancer among nine populations and studied the variation pattern of haplotypic structures and heterozygosity values on seven categories of SNPs. Both analyses showed differences among chromosomal regions and studied populations. Admixed Latin-American samples generally show intermediate values. Heterozygosity of the SNPs grouped in categories varies more in each gene than in each population. African related populations have more blocks per chromosomal region, coherently with their antiquity. In sum, some similarities were found among Latin American populations, but each chromosomal region showed a particular behavior, despite the fact that the study refers to genes and regions related with one particular complex disease. This study strongly suggests the necessity of developing statistical methods to deal with di- or tri-hybrid populations, as well as to carefully analyze the different historic and demographic scenarios, and the different characteristics of particular chromosomal regions and evolutionary forces.

Introducción: Uruguay posee un sistema solidario de financiación de trasplante a través del Fondo Nacional de Recursos y del Banco Nacional de Órganos y Tejidos (BNOT). En el trasplante alogénico de médula ósea la compatibilidad HLA es una barrera biológica importante. Las frecuencias alélicas y haplotípicas HLA son utilizadas para determinar la probabilidad de encontrar un donante con un fenotipo particular HLA y para predecir el efecto de diversos esquemas de adjudicación basados en la compatibilidad en este sistema. El Laboratorio de Inmunogenética e Histocompatibilidad tipifica a todos los receptores y donantes del país. En este marco se ha iniciado un programa cuyo objetivo central es organizar un sistema de registro, tipificación y búsqueda de donantes no relacionados a nivel nacional (SINDOME). Los objetivos del presente trabajo han sido analizar los receptores tipificados para trasplante de médula ósea (TMO) alogénico en nuestro servicio en el período enero 1997 - mayo 2002, y caracterizar la constitución genética del sistema HLA para 298 receptores. Material y método: en el lapso indicado se estudiaron 346 receptores y 1.083 donantes. Se realizó la tipificación HLA clase I por reacción de microlinfocitotoxicidad con anticuerpos monoclonales y la tipificación de clase II por reacción en cadena de la polimerasa con hibridización (PCR-SSO) reversa, con nivel de resolución intermedio-alta. Se estimaron las frecuencias alélicas y haplotípicas en una muestra de 298 receptores. Resultados: de los 346 receptores de TMO estudiados en el marco del SINDOME, 58% es menor de 30 años. La relación donante/receptor fue de 3,13 pero sólo 45% de los candidatos a trasplante tuvo un donante histocompatible. En el análisis del polimorfismo de HLA-A,-B,-DR en la muestra de 298 receptores se encontró que los alelos más prevalentes fueron A2 (28,97%), B35 (12,49%) y DR04 (15,24%). Sólo para el locus HLA-DRB1 la desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg fue altamente significativa. Los haplotipos más comunes fueron A2-B51 y A2-B7 para HLA-A,-B, A2-DR11 y A2-DR04 para HLA-A -DRB1, y el haplotipo B8-DR03 para HLA-B -DR. De los haplotipos HLA-A -B -DRB1, HLA-A1 -B8 -DR03 y HLA-A2 -B51 -DR13 fueron los más frecuentes. Conclusión: nuestros resultados demuestran que el sistema HLA presenta una considerable heterogeneidad, con un enorme polimorfismo y una amplia distribución de haplotipos. La posibilidad de encontrar donantes compatibles para un subgrupo de jóvenes con enfermedades malignas sin donantes familiares es muy baja en el contexto de nuestra población. En estos casos la búsqueda en los registros internacionales de donantes puede ser la única alternativa a fin de encontrar un donante histocompatible para un trasplante alogénico.

Résumé Introduction: en Uruguay la greffe de moelle osseuse est prise en charge par la Sécurité Sociale à travers le Fonds National de Ressources et la Banque Nationale d'Organes et de Tissus (BNOT). En ce qui concerne l'allogreffe de moelle osseuse la compatibilité HLA est une barrière biologique importante. Les fréquences alléliques et haplotypiques sont utilisées afin de déterminer la probabilité de trouver un donneur ayant un phénotype HLA particulier et dans le but de prédire l'effet des schémas d'adjudication établis selon la compatibilté pour ce système. Dans notre pays tous les receveurs et tous les donneurs sont typés par le Laboratoire d'Immuno-génétique et d'Histocompatibilité de la BNOT. Dans ce cadre, on a mis en place un programme dont le but est d' organiser un système national d'enregistrement, de typage et de recherche de donneurs non apparentés (SINDOME) L'objectif de ce travail est d' analyser les receveurs typés pour allogreffe de moelle osseeuse de janvier 1997 à mai 2002 ainsi que de caractériser la constitution génétique du système HLA pour 298 receveurs. Matériel et méthodes: pour ladite période on a étudié 346 receveurs et 1083 donneurs ; on a fait le typage HLA classe I par réaction de microlymphocytotoxicité avec anticorps monoclonaux et le typage classe II par réaction en chaîne de la polymérase avec hybridisation (PCR-SSO) reverse, moyenne résolution. On a estimé les fréquences alléliques et haplotypiques pour un échantillon de 298 receveurs. Résultats: pour 346 receveurs de greffe de moelle osseuse étudiés par le Sindome, le 58% a moins de 30 ans. Le rapport donneur/receveur a eté de 3,13. Il n'y a que le 45% des candidats qui ont eu un donneu histocompatible. D'après l'analyse du polymorphisme HLA-A, -B, -DR pour l'échantillon de 298 receveurs, on a trouvé que les allèles prévalents ont été A2 (28,97%), B35 (12,49%) et DR04 (15,24%). La déviation de l'équilibre de Hardy-Weinberg n'a été très significative que pour le locus HLA-DRB1. Pour HLA-A,-B les haplotypes les plus fréquents ont été A2-B51 et A2-B7; pour HLA-A-DRB1, A2-DR11 et A2-DR04. Parmi les haplotypes HLA-A-B-DRB1, les plus fréquents ont été HLA-A1- B8-DR03 et HLA-A2-B51- DR13. Conclusions: nos résultats montrent que le système HLA présente une hétérogénéité importante, avec un grand polymorphisme et une ample distribution d'haplotypes. La probabilité de trouver parmi notre population des donneurs compatibles pour un sous-groupe de jeunes qui subissent des maladies malignes et qui n'ont pas de donneur apparenté est très faible. En ce cas-là, la recherche au niveau des registres internationaux s' avère comme la seule possibilité d' obtenir un donneur histocompatible et parvenir à l'allogreffe.

Summary Background and Objective: as starting point Uruguay has as starting pointa transplant solidarity system based upon the Fondo Nacional de Recursos and the Banco Nacional de Organos y Tejidos (BNOT). HLA compatibility is a biological boundary in allogenic bone marrow transplantation (BMT). HLA allele and haplotype frequencies are used to determine the probability to find a donor with a particular HLA phenotype and to predict the degree of HLA mismatching in a bone marrow donation scheme. In Uruguay, all potential donors are typified in In the Immunogenetic and Histocompatibility Laboratory of the BNOT are typified all potentials bone marrow recipients and donors from all the country. In this context a program was developed for the register, to register, evaluate, and procure the non-related evaluation and procurement of non-related potential bone marrow donors at national level known as SINDOME. Our aim was to analyzed bone marrow donors and recipients for allogenic transplantations registered in our register from January 1997 to May 2002. We also determined the genetic constitution of HLA system for 298 bone marrow recipients. Method: 346 recipients and 1083 donors were analyzed. Allele and haplotype frequencies were determined in a sample of 298 recipients. HLA class I alleles were typing by standard complement-dependent microcytotoxic assays. HLA class II alleles werewas determined by polymerase chain reactionsequence specific oligonucleotide (PCR-SSO) technique, with medium-high resolution. We analyzed allele and haplotype frequencies in a sample of 298 recipients. Results: among the 346 bone marrow recipient subjects recorded in the SINDOME, 58% were younger than 30 years. Donor/recipient rate was 3.13 but only 45% of potential receptors matched with a compatible donor. HLA-A, -B, -DR polymorphism analysis of the sample showed that prevalent alleles were A2 (28.97%), B35 (12.49%) and DR04 (15.24%). Only the HLA-DRB1 loci locus showed a highly significant deviation from Hardy-Weinberg equilibrium. Most common haplotypes were A2-B51 and A2-B7 for HLA-A, -B, A2-DR11 and A2-DR04 for HLA-A -DRB1, and haplotype B8-DR03 for HLA-B-DR. Highest frequencies were observed in HLA-A1-B8-DR03 and HLA-A2-B51-DR13 for haplotypes HLA-A-B-DRB1. Conclusion: oour findings showed that HLA system is heterogeneous, with a wide range of polymorphisms and haplotype distribution. The possibility to find compatible donors for a group of patients with malignant diseases without sibling donors is low in our country. In these cases, searching in international donor records might be an alternative to find potential suitable marrow donors for allogenic transplantations.

At first, we analyze different socio-economic factors involved in the Latin American health systems, as the application of the neoliberal economic model and the globalization process; these factors make health to be seen as a merchandise. We discuss to what extent the diverse population groups are affected by the socio-economic factors, and how the latter can harm health as a collective good. Also, we consider the problems caused by the privatization of health, and what happens when the State looses its role as responsible for social security. In a second part, we analize health indicators in Latin America, and make correlation studies to determine associations among them. From the results it is possible to conclude that the health indicators are determined to a great extent by socio-economic factors, and that the health practice should be focused in primary health care and in health education. Finally, we particularly consider the cases of Uruguay and Cuba, two examples of a good performance in health but with great differences in their historical processes and health policies.

Se parte del análisis de diferentes factores socioeconómicos que han incidido en los sistemas de salud de América Latina, como la aplicación del modelo económico neoliberal y el proceso de globalización, que hacen que la salud sea vista como una mercancía. Posteriormente, se discute en qué medida estos factores inciden en diversos sectores de la población, y cómo afectan a la salud como bien colectivo; asimismo, se examinan los problemas que emanan de la privatización de la salud, y qué sucede cuando el Estado pierde su rol de garante de la seguridad social. Se analizan indicadores de salud de América Latina, realizándose estudios de correlación para visualizar sus asociaciones. De estos datos se concluye que los indicadores de salud están determinados en gran medida por los factores socioeconómicos; y que la práctica sanitaria debe centrarse en la atención primaria y de la educación en salud. Por último, se consideran en particular los casos de Uruguay y Cuba, dos ejemplos de buen desempeño en salud aunque con grandes diferencias históricas y de políticas de salud.

At first, we analyze different socio-economic factors involved in the Latin American health systems, as the application of the neoliberal economic model and the globalization process; these factors make health to be seen as a merchandise. We discuss to what extent the diverse population groups are affected by the socio-economic factors, and how the latter can harm health as a collective good. Also, we consider the problems caused by the privatization of health, and what happens when the State looses its role as responsible for social security. In a second part, we analize health indicators in Latin America, and make correlation studies to determine associations among them. From the results it is possible to conclude that the health indicators are determined to a great extent by socio-economic factors, and that the health practice should be focused in primary health care and in health education. Finally, we particularly consider the cases of Uruguay and Cuba, two examples of a good performance in health but with great differences in their historical processes and health policies.

Se parte del análisis de diferentes factores socioeconómicos que han incidido en los sistemas de salud de América Latina, como la aplicación del modelo económico neoliberal y el proceso de globalización, que hacen que la salud sea vista como una mercancía. Posteriormente, se discute en qué medida estos factores inciden en diversos sectores de la población, y cómo afectan a la salud como bien colectivo; asimismo, se examinan los problemas que emanan de la privatización de la salud, y qué sucede cuando el Estado pierde su rol de garante de la seguridad social. Se analizan indicadores de salud de América Latina, realizándose estudios de correlación para visualizar sus asociaciones. De estos datos se concluye que los indicadores de salud están determinados en gran medida por los factores socioeconómicos; y que la práctica sanitaria debe centrarse en la atención primaria y de la educación en salud. Por último, se consideran en particular los casos de Uruguay y Cuba, dos ejemplos de buen desempeño en salud aunque con grandes diferencias históricas y de políticas de salud.